Стауроспорин
| Стауроспорин | |
|---|---|
| Staurosporine | |
 | |
 | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК |
(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-Гексагидро- 10-метокси-9-метил-11-(метиламино)-9,13-эпокси- 1H,9H-дииндоло[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]пирроло[3,4-j][1,7] бензодиазонин-1-он |
| Брутто-формула | C28H26N4O3 |
| Молярная масса | 466,541 |
| CAS | 62996-74-1 |
| PubChem | 44259 |
| DrugBank | DB02010 |
| Состав | |
Стауроспорин (антибиотик AM-2282 или STS) — органическое вещество естественного происхождения, антибиотик, полученный впервые в 1977 году из бактерии Streptomyces staurosporeus[1]. Стауроспорин стал первым из более чем 50 алкалоидов с подобной структурой, включающей бис-индол. Рентгеновский анализ показал абсолютную стереоспецифичность бактериального продукта[2].
Показано, что стауроспорин обладает биологическими активностями широкого спектра: от анти-грибкового до антигипертензивного[3].
Биологическая активность[править]
Основная биологическая активность стауроспорина — ингибирование протеинкиназы за счёт предотвращения связывания АТФ с ферментом. Это происходит благодаря высокой аффинности стауроспорина к АТФ-связывающему участку протеинкиназы. Таким образом, страуроспорин — типичный конкурентный ингибитор АТФ, поскольку ингибирует многие протеинкиназы, но с низкой селективностью[4]. Структурный анализ показал, что во взаимодействие со стауроспорином вовлечены основные наиболее консервативные группы АТФ-связывающего участка протеинкиназ, что объясняет отсутствие селективности антибиотика[5]. Отсутствие специфичности стауроспорина по отношению к различным протеинкиназам не позволяет использовать его в клинических целях, поэтому он в основном используется в биологических исследованиях.
Стауроспорин индуцирует апоптоз, но механизм этого не ясен. Известно лишь, что реагент может индуцировать апоптоз за счёт активации каспазы 3[6]. При более низких концентрациях стауроспорин индуцирует остановку клеточного цикла в фазах G1 или G2[7].
Химическое описание[править]
pyrrole(3,4-c)carbazol.svg)
Стауроспорин относится к индолокарбазолам и входит в наиболее многочисленную группу индоло-(2,3-a)-карбазолов и в подгруппу индоло-(2,3-a)-пиррол-(3,4-c)-карбазолов. К этой подгруппе относятся галогенированные (хлорированные) и негалогенированные индоло-(2,3-a)-пиррол-(3,4-c)-карбазолы. Галогенированные индоло-(2,3-a)-пиррол-(3,4-c)-карбазолы содержат окисленный C-7 и только один индольный азот содержит β-гликозидную связь, тогда как негалогенированные индоло-(2,3-a)-пиррол-(3,4-c)-карбазолы содержат восстановленный C-7 и оба индольных азота гликозилированы. Стауроспорин относится к негалогенированной подгруппе[8].
Стауроспорин является предшественником ингибитора протеинкиназ мидостаурина (PKC412)[9][10].
Биосинтез[править]
Биосинтез стауроспорина начинается с L-триптофана в цвиттерионной форме последнего. Триптофан конвертируется в имин бактериальным ферментом StaO, являющимся оксидазой L-аминокислоты и, вероятно FAD-зависимый. Под действием StaD имин переходит в неохарактеризованное промежуточное соединение, предположительно продукт димеризации двух иминов. Из промежуточного соединения образуется хромопирролиновая кислота под действием VioE. Арил-арил соединение, вероятно, осуществляется цитохромом P450 с образованием ароматической циклической системы[8].
Нуклеофильная атака между двумя индольными атомами азота приводит к циклизации и последующей декарбоксилизации под действием StaC, образуя стауроспоринагликон (т.н. K252c). Глюкоза, транформированная в NTP-L-ристоамин под действием ферментов StaA/B/E/J/I/K, присоединяется к стауроспоринагликону в одном из положений индольного азота под действием StaG. StaN переориентирует остаток сахара за счёт атаки на 2-й индольный азот в невыгодной конформации с образованием O-деметил-N-деметил-стауроспорина. На последней стадии O-метилирование амина в положении 4' под действием StaMA и N-метилирование 3'-гидроксильной группы под действием StaMB приводит к образованию стауроспорина[8].
Примечания[править]
- ↑ (1977) «A new alkaloid AM-2282 of Streptomyces origin taxonomy, fermentation, isolation and preliminary characterization». J. Antibiot. 30 (4): 275–282. doi:10.7164/antibiotics.30.275. PMID 863788.
- ↑ (1994) «Absolute configuration of staurosporine by X-ray analysis». Tetrahedron Lett. 35 (8): 1251–1254. doi:10.1016/0040-4039(94)88036-0.
- ↑ [1] Архивная копия от 7 марта 2016 на Wayback Machine Rüegg UT, Burgess GM. (1989) Staurosporine, K-252 and UCN-01: potent but nonspecific inhibitors of protein kinases. Trends in Pharmacological Science 10 (6): 218—220.
- ↑ (2008) «A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity». Nat. Biotechnol. 26 (1): 127–132. doi:10.1038/nbt1358. PMID 18183025.
- ↑ (2009) «On the origins of enzyme inhibitor selectivity and promiscuity: a case study of protein kinase binding to staurosporine». Chem. Biol. Drug Des. 74 (1): 16–24. doi:10.1111/j.1747-0285.2009.00832.x. PMID 19519740.
- ↑ (2000) «Molecular mechanism of staurosporine-induced apoptosis in osteoblasts». Pharmacological Research 42 (4): 373–381. doi:10.1006/phrs.2000.0700. PMID 10987998.
- ↑ (1992) «Different effects of staurosporine, an inhibitor of protein kinases, on the cell cycle and chromatin structure of normal and leukemic lymphocytes». Cancer Res 52 (2): 470–473. PMID 1728418.
- ↑ 8,0 8,1 8,2 Ryan KS. Structural studies of rebeccamycin, staurosporine, and violacein biosynthetic enzymes. Ph.D. Thesis. Massachusetts Institute of Technology. Архивировано 14 марта 2012 года.
- ↑ Midostaurin Архивная копия от 1 сентября 2014 на Wayback Machine product page, Fermentek
- ↑ (2008) «Dose- and Time-Dependent Pharmacokinetics of Midostaurin in Patients With Diabetes Mellitus». J Clin Pharmacol 48 (6): 763–775. doi:10.1177/0091270008318006. PMID 18508951.