Перейти к содержанию

Аутотаксин

Добавить ссылки
Материал из Мегавики — свободной энциклопедии
Данная страница не проверялась участниками с соответствующими правами.

Произошла ошибка при извлечении элементов ВикиданныхАутотаксин, также известный как член семейства 2 эктонуклеотидпирофосфатазы/фосфодиэстеразы (E-NPP 2), является ферментом, который у людей кодируется геном ENPP2[1][2].

Функция[править]

Аутотаксин, также известный как эктонуклеотидпирофосфатаза/фосфодиэстераза 2 (NPP2 или ENPP2), является секретируемым ферментом, важным для генерации липидной сигнальной[англ.] молекулы лизофосфатидной кислоты (ЛФК). Аутотаксин обладает активностью лизофосфолипазы D, которая превращает лизофосфатидилхолин в ЛФК.

Первоначально аутотаксин был идентифицирован как фактор, стимулирующий подвижность опухолевых клеток; позже было показано, что это ЛФК (которая сигнализирует через лизофосфолипидные рецепторы), липидный продукт реакции, катализируемой аутотаксином, который отвечает за его влияние на пролиферацию клеток.

Белок, кодируемый этим геном, функционирует как фосфодиэстераза. Аутотаксин секретируется и подвергается дальнейшей переработке для получения биологически активной формы. Идентифицировано несколько альтернативно сплайсированных вариантов транскриптов. Аутотаксин способен расщеплять фосфодиэфирную связь между α и β положениями трифосфатных нуклеотидов, действуя как эктонуклеотидфосфодиэстераза, продуцирующая пирофосфат, как и большинство членов семейства ENPP. Важно отметить, что аутотаксин также действует как фосфолипаза, катализируя удаление головной группы различных лизолипидов.

Физиологическая функция аутотаксина — выработка сигнального липида лизофосфатидовой кислоты (ЛФК) во внеклеточных жидкостях. ЛФК вызывает реакции, подобные факторам роста, включая стимуляцию пролиферации клеток и хемотаксиса. Этот генный продукт стимулирует подвижность опухолевых клеток, обладает ангиогенными свойствами, а его экспрессия повышается в некоторых типах опухолей[2]. Кроме того, аутотаксин и ЛФК вовлечены в многочисленные воспалительные заболевания, такие как астма и артрит[3]. Физиологически ЛФК способствует реакции заживления ран при повреждении тканей. В нормальных условиях ЛФК негативно регулирует транскрипцию аутотаксина, но в контексте заживления ран цитокины индуцируют экспрессию аутотаксина, увеличивая общую концентрацию ЛФК[4].

Было показано, что функция аутотаксина может регулироваться на его аллостерическом участке определёнными стероидами, а именно желчными кислотами[5] или его собственным продуктом, лизофосфатидной кислотой[6].

Как мишень для лекарств[править]

Для клинического применения разработаны различные низкомолекулярные ингибиторы аутотаксина. Специфический ингибитор идиопатического фиброза легких показал многообещающие результаты в испытании фазы II, которое закончилось в мае 2018 г.[7] Также был описан ингибитор аутотаксина ДНК-аптамер[8].

Структура[править]

Кристаллические структуры аутотаксина крысы[9] и мыши[10] были решены. В каждом случае структура апо была решена вместе с комплексами, связанными с продуктом или ингибитором. Оба белка состоят из 4-х доменов, 2-х N-концевых соматомедин-B-подобных доменов (СМВ), которые могут участвовать в локализации на клеточной поверхности. Каталитический домен следует за ним и содержит глубокий гидрофобный карман, в котором связывается липидный субстрат. На С-конце находится неактивный домен нуклеазы, который может действовать, чтобы способствовать стабильности белка.

См. также[править]

Примечания[править]

  1. ↑ (November 1995) «Molecular cloning and chromosomal assignment of the human brain-type phosphodiesterase I/nucleotide pyrophosphatase gene (PDNP2)». Genomics 30 (2): 380–4. doi:10.1006/geno.1995.0036. PMID 8586446.
  2. ↑ 2,0 2,1 Entrez Gene: ENPP2 ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 2 (autotaxin).
  3. ↑ (August 2014) «Autotaxin in the crosshairs: taking aim at cancer and other inflammatory conditions». FEBS Letters 588 (16): 2712–27. doi:10.1016/j.febslet.2014.02.009. PMID 24560789.
  4. ↑ (June 2015) «Regulation of autotaxin expression and secretion by lysophosphatidate and sphingosine 1-phosphate». Journal of Lipid Research 56 (6): 1134–44. doi:10.1194/jlr.M057661. PMID 25896349.
  5. ↑ (April 2016) «Steroid binding to Autotaxin links bile salts and lysophosphatidic acid signalling». Nature Communications 7: 11248. doi:10.1038/ncomms11248. PMID 27075612.
  6. ↑ (July 2018) «Lysophosphatidic acid produced by Autotaxin acts as an allosteric modulator of its catalytic efficiency». Journal of Biological Chemistry 293 (37): 14312–14327. doi:10.1074/jbc.RA118.004450. PMID 30026231.
  7. ↑ Clinical trial number NCT02738801 for "Study to Assess Safety, Tolerability, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of GLPG1690" at ClinicalTrials.gov
  8. ↑ (May 2016) «Structural basis for specific inhibition of Autotaxin by a DNA aptamer». Nature Structural & Molecular Biology 23 (5): 395–401. doi:10.1038/nsmb.3200. PMID 27043297.
  9. ↑ (February 2011) «Structural basis of substrate discrimination and integrin binding by autotaxin». Nature Structural & Molecular Biology 18 (2): 198–204. doi:10.1038/nsmb.1980. PMID 21240271.
  10. ↑ (February 2011) «Crystal structure of autotaxin and insight into GPCR activation by lipid mediators». Nature Structural & Molecular Biology 18 (2): 205–12. doi:10.1038/nsmb.1998. PMID 21240269.

Дальнейшее чтение[править]

 

  • (June 2014) «Autotaxin: structure-function and signaling». Journal of Lipid Research 55 (6): 1010–8. doi:10.1194/jlr.r046391. PMID 24548887.
  • (October 2002) «Identification of human plasma lysophospholipase D, a lysophosphatidic acid-producing enzyme, as autotaxin, a multifunctional phosphodiesterase». The Journal of Biological Chemistry 277 (42): 39436–42. doi:10.1074/jbc.M205623200. PMID 12176993.
  • (July 2002) «Autotaxin has lysophospholipase D activity leading to tumor cell growth and motility by lysophosphatidic acid production». The Journal of Cell Biology 158 (2): 227–33. doi:10.1083/jcb.200204026. PMID 12119361.
  • (February 1992) «Identification, purification, and partial sequence analysis of autotaxin, a novel motility-stimulating protein». The Journal of Biological Chemistry 267 (4): 2524–9. doi:10.1016/S0021-9258(18)45911-X. PMID 1733949.
  • (August 1995) «Autotaxin is an N-linked glycoprotein but the sugar moieties are not needed for its stimulation of cellular motility». Melanoma Research 5 (4): 203–9. doi:10.1097/00008390-199508000-00001. PMID 7496154.
  • (December 1994) «cDNA cloning of the human tumor motility-stimulating protein, autotaxin, reveals a homology with phosphodiesterases». The Journal of Biological Chemistry 269 (48): 30479–84. doi:10.1016/S0021-9258(18)43838-0. PMID 7982964.
  • (January 1996) «Cloning, chromosomal localization, and tissue expression of autotaxin from human teratocarcinoma cells». Biochemical and Biophysical Research Communications 218 (3): 714–9. doi:10.1006/bbrc.1996.0127. PMID 8579579.
  • (October 1996) «Stimulation of tumor cell motility linked to phosphodiesterase catalytic site of autotaxin». The Journal of Biological Chemistry 271 (40): 24408–12. doi:10.1074/jbc.271.40.24408. PMID 8798697.
  • (January 1997) «Autotaxin is an exoenzyme possessing 5'-nucleotide phosphodiesterase/ATP pyrophosphatase and ATPase activities». The Journal of Biological Chemistry 272 (2): 996–1001. doi:10.1074/jbc.272.2.996. PMID 8995394.
  • (March 2000) «Shotgun sequencing of the human transcriptome with ORF expressed sequence tags». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (7): 3491–6. doi:10.1073/pnas.97.7.3491. PMID 10737800.
  • (September 2001) «Autotaxin (NPP-2), a metastasis-enhancing motogen, is an angiogenic factor». Cancer Research 61 (18): 6938–44. PMID 11559573.
  • (July 2002) «Autotaxin has lysophospholipase D activity leading to tumor cell growth and motility by lysophosphatidic acid production». The Journal of Cell Biology 158 (2): 227–33. doi:10.1083/jcb.200204026. PMID 12119361.
  • (October 2002) «Identification of human plasma lysophospholipase D, a lysophosphatidic acid-producing enzyme, as autotaxin, a multifunctional phosphodiesterase». The Journal of Biological Chemistry 277 (42): 39436–42. doi:10.1074/jbc.M205623200. PMID 12176993.
  • (December 2002) «Cdc42 and Rac1 are necessary for autotaxin-induced tumor cell motility in A2058 melanoma cells». FEBS Letters 532 (3): 351–6. doi:10.1016/S0014-5793(02)03698-0. PMID 12482591.
  • (2003) «Expression of autotaxin (NPP-2) is closely linked to invasiveness of breast cancer cells». Clinical & Experimental Metastasis 19 (7): 603–8. doi:10.1023/A:1020950420196. PMID 12498389.
  • (March 2003) «The hydrolysis of lysophospholipids and nucleotides by autotaxin (NPP2) involves a single catalytic site». FEBS Letters 538 (1–3): 60–4. doi:10.1016/S0014-5793(03)00133-9. PMID 12633853.
  • (May 2003) «Site-directed mutations in the tumor-associated cytokine, autotaxin, eliminate nucleotide phosphodiesterase, lysophospholipase D, and motogenic activities». Cancer Research 63 (9): 2042–5. PMID 12727817.
  • (May 2004) «Expression, regulation and function of autotaxin in thyroid carcinomas». International Journal of Cancer 109 (6): 833–8. doi:10.1002/ijc.20022. PMID 15027116.
  • (March 2005) «Potential involvement of adipocyte insulin resistance in obesity-associated up-regulation of adipocyte lysophospholipase D/autotaxin expression». Diabetologia 48 (3): 569–77. doi:10.1007/s00125-004-1660-8. PMID 15700135.
  • (June 2005) «Inhibition of autotaxin by lysophosphatidic acid and sphingosine 1-phosphate». The Journal of Biological Chemistry 280 (22): 21155–61. doi:10.1074/jbc.M413183200. PMID 15769751.
Источник — https://megawiki.ru/wiki/Аутотаксин